1618年（萬曆46年）， 建州女真領袖努爾哈赤發佈“七大恨”， 誓師叛明， 建立金國， 史稱後金。 第二年雙方爆發了薩爾滸大戰， 最後以明軍失敗告終。 此戰明朝上下調集全國精兵力， 糧草， 輜重， 火炮等達一年之久。 此戰標誌著明朝在遼東體系轉攻為守。
1622年（天啟2年）雙方爆發廣甯之戰， 此役明軍大敗， 遼西土地盡失。 在此後兩年間明朝丟失整個遼東全境。
1629（崇禎2年）年薊遼督師袁崇煥矯昭擅殺平遼總兵官毛文龍， 致使後金大後方再無憂慮。 三年後毛文龍麾下的耿精忠， 尚可喜二人受不了袁崇煥猜忌， 叛明投金， 為後金帶去了明朝的火炮技術。
1634年（崇禎7年）山西， 陝西等級發生大饑荒。 2月農民軍攻佔夔州（今四川境內）， 同時農民軍又入河南， 湖廣等地方， 5月至7月後金軍隊擄掠一番大同， 宣府後回師遼東。 明朝此時面臨著內憂外患的局面。
1642年（崇禎15年， ）， 後金改國號為清。 明清雙方發生松錦大戰， 清軍慘勝。 此役明軍13萬人損失僅剩1萬人， 督師洪承疇被俘， 明朝最後僅有家當全部報銷。 此時農民軍已經接連攻克開封， 襄陽等大型城市。 明朝內憂外患局面進一步惡化。
1643年孫傳庭戰戰敗于李自成， 明朝再無部隊。 《明史》雲：傳庭死， 明亡矣。 明朝正式進入死亡倒計時。
1644年1月李自成正式在西安稱帝，