天啟元年（1621）三月， 袁應泰兵敗遼陽， 遼東大片地區落入努爾哈赤之手。 東北局勢萬分緊急， 在這樣的情況下， 毛文龍的舅舅沈光祚向遼東巡撫王化貞舉薦了毛文龍。
根據王化貞的安排， 毛文龍負責練兵游擊， 從海路攻取鎮江（今丹東）。 至此， 毛文龍正式登上了大明舞臺。 毛文龍一登場就讓大明朝廷為之震動， 取得了「鎮江大捷」。 具體過程是這樣的， 毛文龍率領毛承祿、尤景和、王輔、陳忠等197名勇士， 深入敵后后金， 先收復了豬島、海洋島、長山島、廣鹿島等二千余里沿海島嶼。
當年七月， 獲知鎮江城內空虛， 一舉拿下鎮江。 此戰過后， 寬奠、湯站、險山等城堡相繼歸降毛文龍， 一時間「數百里之內， 望風歸附」， 「歸順之民， 繩繩而來。 」消息傳開， 在后金引起了巨大的恐慌， 而大明廟堂則無比振奮。
這樣的勝利， 給明廷打了一針強心劑， 毛文龍也因此破格被提拔為總兵， 后升遷到左都督， 賜予尚方寶劍。 初戰告捷， 后金有了防備， 在強大的對手面前， 毛文龍只能退到朝鮮。
天啟二年二月， 朝鮮在后金的壓力下， 不得不將毛文龍「禮送出境」。 就在此時， 毛文龍渡海進駐皮島。 皮島是一個荒島， 盡管面積不大， 但后金軍不善于水戰， 一時也無法將其攻下。
于是， 毛文龍以皮島為自己在遼東的大本營。 同年六月， 明廷正式建立東江鎮， 統轄管轄遼河以東所有淪陷區的軍事斗爭， 由毛文龍任總兵。 此外， 毛文龍還派兵陸續收復了遼東半島南端的金州、復州和旅順，
可以這樣說， 正式皮島這個大本營存在， 使得后金對山東半島的威脅得以接觸， 并完成了對后金在海上的封鎖。 毛文龍的存在， 意義極其重大。 如果后金大舉入侵， 攻打錦州， 寧遠等地， 毛文龍可以從后方牽制，
然而， 毛文龍被袁崇煥ㄕㄚ掉后， 直接引起了胡蝶效應。 后金沒有了毛文龍的牽制， 皇太極可以肆無忌憚的傾巢而出。 盡管毛文龍有很多過錯， 也有人說他的牽制作用有限， 但此時誅ㄕㄚ他， 著實不太明智。 毛文龍一ㄙˇ， 直到導致皮島四萬多人群龍無首， 軍心渙散。