免疫治療的出現， 使得非小細胞肺癌的治療進入了一個全新的時代。 說起免疫治療， 最火的當屬PD-1/L1抑制劑， 不少患者在接受PD-1/L1抑制劑治療後， 獲得了長期的生存機會， 甚至是收穫了治癒的驚喜。 PD-1/L1抑制劑一度被封為「神藥」， 推向了神壇。
但使用PD-1/L1抑制劑有效的患者， 雖治療作用顯著， 卻仍然沒有逃脫在使用一段時間後， 出現疾病進展的耐藥情況。 Padmanee Sharma教授等人將這些耐藥情況， 劃分為三種耐藥模式：原發性耐藥、適應性耐藥和獲得性耐藥[1]。
原發性耐藥， 即臨床上見到的癌癥本身一開始就對免疫治療無反應的情況。
適應性耐藥， 即癌癥通過適應免疫的攻擊來保護自己， 這是免疫和癌細胞相互作用後， 癌細胞進化的結果。
獲得性耐藥， 即癌癥最初對免疫治療是有反應的， 但經過一段時間後復發並發展。
看到這裡， 正在使用或者即將使用PD-1/L1抑制劑的不少患者， 可能不免會開始擔憂起來， 使用PD-1/L1抑制劑耐藥的話， 我該怎麼辦？本來自己可能正因為沒有檢測到驅動基因， 無法使用靶向藥而苦惱。 而此時， 好不容易在PD-1/L1抑制劑上燃起的新希望， 難道就這麼快要被撲滅了嗎？
這樣的擔憂不無道理， 但也先別忙著過度的慌張。 PD-1/L1抑制劑耐藥， 仍有不少有效的應對策略， 且往下看。
01免疫聯合抗血管生成靶向藥， 療效令人驚喜
去年的ESMO大會上[2]， 為PD-1/L1耐藥的患者，
我們都知道腫瘤血管是腫瘤微環境的重要組成， 它參與腫瘤微環境的調控。 在免疫治療的基礎上， 使用抗血管生成靶向藥， 有望達到更好的抑制腫瘤生長的協同增效作用。
的確， 在肺癌患者中， 一項Ⅱ期單臂試驗[3]讓我們看到一線治療失敗後， 使用阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗， 所有可評估患者的ORR為30.8%， 疾病控制率（DCR）為82.4%， 中位無進展生存期（PFS）為5.9月， 總生存期（OS）終點未達到。
02免疫聯合化療， 提示能克服免疫耐藥
儘管化療常常被我們詬病的一點， 它常常敵我不分， 容易誤傷自己人。 但化療對腫瘤細胞的殺傷力， 我們是從不懷疑的。 而化療這一強大的殺傷力， 在導致免疫原性細胞死亡的同時， 增加了腫瘤抗原的暴露， 理論上會促進抗原提呈和T細胞活化。 也就是說， 化療可以破壞腫瘤細胞的逃逸能力， 改變腫瘤微環境， 使其暴露， 更容易被免疫系統識別追殺。
通過臨床試驗發現， PD-1抑制劑在聯合化療使用後， ORR率明顯提高， 且達到客觀緩解的患者，
03新靶點抑制劑接棒， 多免疫靶點聯合表現優異
除了我們熟知的PD-1/L1抑制劑， 研究人員， 還探索了不少腫瘤的新免疫靶點。 包括：
針對共抑制性受體的TIGIT， LAG3， TIM3， BTLA等
協同刺激分子CD40、GITR、CD137、OX40等
腫瘤微環境免疫細胞MDSCs、Tregs等
癌癥疫苗
這些接棒PD-1/L1抑制劑的新靶點， 有不少已經取得了非常不錯的成績。 比如， TIGIT靶點， 也是免疫作用中重要的剎車分子， 其研究機制主要集中在對T細胞和NK細胞的作用上。
聯合治療組的ORR為31.3％ vs 單藥PD-L1治療組的ORR為16.2％；
聯合治療組的PFS為5.4個月 vs 單藥PD-L1治療組的PFS為3.6個月；
聯合組也顯示了較好的耐受性， 3級以上的不良事件發生率與單藥組相似。
04腫瘤疫苗逆轉PD-1耐藥， 肺癌PD-1耐藥逆轉未來可期
一直以來通過疫苗戰勝癌癥是我們的終極夢想。 近年來也確實與不少疫苗率先脫穎而出， 比如， 預防宮頸癌的HPV疫苗， 還有跟靶點HER2相關的乳腺癌疫苗。
除此以外， 我們也看到了能逆轉PD-1耐藥的RNA腫瘤疫苗。 在nature雜誌上報導的一篇文章[6]， 描述了單藥使用RNA疫苗和聯合PD-1使用疫苗的結果， 最終都實現了1/3左右的患者逆轉了耐藥的情況。 不過，這次的臨床研究，不是在肺癌患者中進行的。儘管如此，有了其他癌種的成功經驗，在肺癌中儘早的發明疫苗，也是不無可能的。我們相信，肺癌患者通過疫苗來預防或者是治癒，是值得期待的。
不過，這次的臨床研究，不是在肺癌患者中進行的。儘管如此，有了其他癌種的成功經驗，在肺癌中儘早的發明疫苗，也是不無可能的。我們相信，肺癌患者通過疫苗來預防或者是治癒，是值得期待的。