前言
一位癌癥晚期的患者， 在用盡了所有治療方案後， 被宣判生命只剩幾個月甚至幾周時間， 這時有人說， 一項新的療法， 可以徹底清除癌細胞， 幫助患者重獲新生， 回歸「無癌生活」， 你會相信嗎？
這並非天方夜譚， 也不是虛假廣告， 而是出自紀錄片《手術兩百年》中的真實案例， 全球歷史上第一位接受car-T細胞療法治療白血病的兒童Emily的故事。
5歲時， Emily被確診為急性淋巴細胞白血病， 經歷了將近3年的化療、骨髓移植等一切可能的治療都無效後， 醫生建議她的父母準備生命最後一段旅程的「安寧療護」。 就在這時，
此後， Emily的人生發生了巨大反轉。 這種療法徹底清除了她體內的全部癌細胞， 直到多年後都沒有復發。 每一年， Emily都會發佈紀念自己「cancer free」的照片， 到2020年年底， 已經是第8個年頭。
Car-t療法， 如何走向規模化市場
car-T療法的全稱， 是嵌合抗原受體T細胞免疫療法， 其原理其實不難理解。 原本每個人自身都擁有一套強大的免疫系統， 他們就像時刻在人體內「巡邏剿匪」的「免疫軍團」， 而存在於血液內的免疫T細胞， 是整個軍團的指揮官。 當癌細胞在人體內大肆擴散時， 其實是用特殊方法逃開了T細胞的監管， 蒙蔽了指揮官的眼睛。 car-T療法所做的， 就是提取患者體內的T細胞， 對其進行基因改造，
實現這一過程， 大約需要幾周的細胞提取和製備時間， 以及幾天的輸注時間。 在過去近10年的研究中， car-T療法儘管還存在一些局限和副作用， 且不能完全保證癌癥不再復發， 但其在血液瘤「腫瘤分為血液瘤和實體瘤， 後者患者數量占90%」方面的有效表現已經得到了驗證。
在一位業內人士描述的願景中， car-T療法最理想的應用情況， 是成為一種通用型的癌癥終極治療手段， 不論血液瘤或實體瘤， 只要經過幾小時甚至幾分鐘的輸注， 即可治癒癌癥， 並且， 用於改造的T細胞也無需從患者自身提取， 更不用等待長達幾周的製備， 而是由來自健康人的T細胞提前製備好的「現貨」，
無論對患者還是研發企業來說， 這都可能成為一項顛覆性的新技術， 然而， 其對應的售價也是百萬人民幣級別的。 這樣的價格， 誰來買單？如何走向規模化市場？是當前「car-T們」所面臨的商業化迷思。
多位業內相關人士談及car-T商業化進程時坦言：「太難了。 」「不做產品是等死， 做產品是找死。 」幾個月前， 國內car-T研發公司普瑞金的創始人栗紅建毫不忌諱地談到。 「從目前諾華和吉利德兩款car-T藥物的銷售情況來看， 他們上百億美金買來的產品， 賣成這個樣子， 那國內會賣成什麼樣子， 這是想得出來的。 」
在已上市產品放量緩慢的背景下， 國內先聲藥業「甩賣」剝離已進入臨床Ⅱ期的car-T業務，
百億美元投入， 成本收回遙遙無期
幾天前， 全球製藥巨頭諾華公佈2021年Q1財報， car-T產品Kymriah貢獻1.51億美元淨銷售額（net sales）， 雖然這一數字增幅已達62%， 但與市場對car-T的預期相比， 顯然不夠驚豔。
不同諾華製藥的car-t產品Kymriah
時間回溯到10年前， 2011年8月， 美國賓夕法尼亞大學（以下簡稱「賓大」）研究團隊在《科學》雜誌子刊上發表論文， 首次顯示出car-T細胞在治療慢性淋巴性白血病患者方面有著顯著療效。 1年後， 諾華獲得賓大授權合作開發car-T產品Kymriah， 此後幾年間， 投入了超99億美元進行研發。
2017年8月， Kymriah作為全球car-T「第一證」獲批上市， 將全球car-T研發熱推向[高·潮]。 然而， 正式進入市場近4年時間， Kymriah始終放量緩慢， 2018年0.76億美元， 2019年2.78億美元， 2020年4.74億美元， 預計2021年銷售額仍難以突破10億美元。
另一邊， 緊隨其後上市的第二款car-T產品， 吉利德旗下Kite公司的Yescarta， 近年銷售業績也不樂觀。 2018年2.64億美元，2019年4.56億美元，2020年5.63億美元，雖然略高於諾華，但由於其產品被判定存在專利侵權問題，可能還要「吐出」12億美金賠償BMS。
而在2017年，吉利德不惜冒著侵權風險，大揮119億美元並購Kite，就是看中後者唯一成熟產品Yescarta的市場潛力，但在兩年後，這樁生意卻被業內分析師評價為「過去10年最糟糕的10筆交易之一」。
與此同時，隨著2020年以來又有三款產品陸續獲批上市，car-T市場進一步被瓜分，後續競爭將更加激烈。
全球已上市car-T產品一覽
財健道整理發現，目前上市的5款car-T產品，定價均在30萬~50萬美元之間，對絕大部分患者來說都難以承擔。因此，放量顯然需要強大的政府或商保支付方來支持。
目前在美國、歐洲和日本等發達國家，這筆費用全部或大部分由當地醫保系統覆蓋。例如，Kymriah在日本自2019年5月起被納入醫保，定價超3千萬日元（折合人民幣超200萬元），報銷後患者最低負擔40萬日元左右（折合人民幣約2.5萬元）。
「即使在這樣強大的支付系統支撐下，年銷售額也僅幾億美金，若折換成淨利潤則更少，收回成本遙遙無期。」一位醫療領域資深投資人談到。
國內：PD-1的今天，Car-T的明天？
2017年前後，當car-T療法在美國初顯「果實」時，國內目光敏銳的藥企也陸續開始進行佈局。
2016年4月，藥明康得與Juno宣佈成立藥明巨諾，當時中國開展研究的car-T臨床試驗有33個，一年多之後的2017年6月，這一數量達到127個，而到了2020年之後，據畢馬威統計，中國目前已經有335個進行中的car-T臨床試驗，5年間翻了10倍。
這樣的現狀引發了栗紅建的擔心：「上百個同類產品，光臨床試驗就把患者搶沒了，哪來的市場？」
目前，當年同時期引入的2款car-T產品，藥明巨諾的瑞基侖賽注射液、複星凱特（複星醫藥與Kite的合資公司）額益基利侖賽注射液均已接近上市，雙雙進入最後的審批階段。此外至少還有超過20項car-T細胞療法進入臨床階段，多款被授予突破性療法、特殊審批、優先審評審批。
然而，無論已上市、即將上市還是早期階段，這些car-T項目的靶點都集中在CD19，小部分為BCMA，像極了「一片紅海」中的PD-1單抗。
同樣是快速跟進、靶點紮堆的國產PD-1單抗，在上市不久後便被大幅「砍價」納入醫保，恒瑞甚至在醫保談判的之前就主動「降價」，對競爭對手造成極大壓力，以至於有人用互聯網流行詞「內卷」形容其慘烈現狀。
許多業內聲音憂慮：PD-1的今天，很有可能成為car-T的明天。並且相比之下，car-t的生產成本更高。根據山西證券研報，由於其製造流程的複雜性、較長的生產週期及缺乏標準化的監管，car-T目前仍然是一種高度個性化的療法，面臨高昂的製造成本，根據當前的製造工藝生產car-T產品的總成本在15萬~30萬美元。
醫保or商保，誰來買單？
儘管上述猜測已經十分嚴峻，但car-T產品實際上還面臨另一種更殘酷的可能，那就是進不了醫保，也找不到其他規模化的支付方。
一位資深投資人告訴財健道，雖然car-T產品常常被與PD-1單抗比較，但二者其實並不完全具備可比性。
除了前文所說的生產成本問題，在市場規模上亦相去甚遠。
眾所周知，PD-1是廣譜類抗癌藥，對多種實體腫瘤有效，而目前市面上的car-T產品，僅對部分血液瘤有效，主要集中在血液瘤中的急性淋巴細胞白血病、彌漫大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤這三個適應癥。而在癌癥中，血液瘤數量僅占10%，實體瘤占90%。
而在這10%的癌癥患者中，也並不全部適用car-T療法。目前國內外的car-T產品獲批適應癥均集中在末線治療范圍，即使用過放化療、手術等所有手段均無效或再次復發的患者，這使得其市場范圍再次大幅縮小。
以藥明巨諾car-T療法relma-cel提交NDA的三線彌漫性大淋巴細胞癌（3L DLBCL）適應癥為例，據國泰君安分析師測算，2021~2022年其目標銷售患者在1000~2000人。
因此，業內猜測，國內首款car-T療法不會「照搬」美國產品價格，但應該也在100萬人民幣左右。
回想此前因70萬一針的價格而「走紅」的「天價藥」諾西那生鈉注射液，百萬級別產品面臨的市場挑戰顯然更難。多年來，關於將「天價藥」納入醫保的討論與患者呼聲不計其數，但依然未見曙光。
人們轉而寄希望于商保支付方，但在財健道目前採訪獲得的答案中，這一可能性同樣微乎其微。
某跨國巨頭中國公司的全國KA負責人表示，其主打產品沒有進入國家醫保目錄，被納入眾多商業惠民險、醫療險中，但過去幾年的資料表明，這些商業保險幾乎沒有帶來業績增長。
醫療戰略諮詢公司Latitude Health也撰文指出，商業健康險無法成為藥企規模化的新支付方。其核心觀點是，雖然藥企、醫療機構和健康管理機構在過去幾年推動了很多保險產品創新，但整個國內商保市場的趨勢就是兩種：
一是低保費換取使用者規模，但無法覆蓋更多昂貴治療；
二是者高保費維持小眾市場，雖然可以覆蓋昂貴治療，但無法產生規模效應。
因此，期待以商保規模化撬動百萬級的醫療產品，在現階段並不現實。
現貨型car-t能否成為「國貨之光」
綜上，在市場規模有限、價格和成本高昂、支付環境有待發展等種種制約下，car-T產品即便獲批上市，恐也難以真正實現規模化、產業化落地。
栗紅建感覺到，「細胞治療領域經過幾年的發展，現在其實進入了一個迷茫期。」car-T技術的商業化應用階段，還遠沒有到來。
在一片迷茫與焦慮之中，問題討論的焦點再次回到了技術和創新本身。有研發企業高管認為，當前唯一的「出路」，就是回歸技術，通過技術創新研發出適用范圍更廣、成本更低、更成熟的產品，滿足更多臨床需求。
一位國內car-T研發企業的內部人士告訴財健道，事實上，car-T技術分為三類，一是自體型，二是異體型，三是通用型。目前國外已經上市或國內即將上市的car-T，均為自體型產品，也就是從患者自身體內提取免疫細胞，並進行工程改造和擴增後回輸到患者體內。
自體型產品的優點是，不會產生免疫排斥，安全性和有效性也基本經過國外驗證。但缺點也同樣明顯，作為個性化的定制產品，其製備週期長，更重要的是，car-T所面對的是癌癥晚期患者，其自身免疫細胞經過癌癥的長期「折磨」，「戰鬥力」可能已經十分虛弱。
而異體產品，則是將他人的免疫細胞經過處理後輸入患者體內，這樣可以避免免疫細胞「戰鬥力」不足的問題，但異體產品最大的難點是存在排斥反應，「這有點像幹細胞移植一樣，需要找到匹配的來源。」
第三種通用型產品，也叫「現貨型」，即文章開頭中所說的「理想產品」，其使用過程類似采血輸血，提前從健康人群體內提取免疫細胞並製備好，有患者需求時便可以直接輸入，讓car-T產品像能夠隨時交易的「現貨」一樣方便、快捷，人人通用。
「理想狀態下，患者只需要經過幾小時甚至幾分鐘的car-T產品‘輸注’，就可以一次性清除癌細胞，並且不再復發。」該內部人士介紹，而且如果技術達到這一水準，那麼隨之相應地，生產成本、價格自然都會大幅度降低。
畢馬威中國分析師認為，通用型免疫細胞療法，正在成為紅海競爭下的藍海市場。而中國目前已經有的335個的car-T臨床試驗，通用型僅19個，其中有兩個為雙靶點產品。從研發階段來看，7個產品仍然在臨床前研發階段，1個產品在進行新藥臨床試驗申請，11個產品處於臨床I期或I/II期，為總體研發階段仍在早期階段。
除了攻克通用型car-T，開拓新的靶點、向實體瘤領域突破等，都是car-T差異化競爭的方向。這些方面，即使在全球范圍內，也仍處在十分早期的探索階段。
很長時間以來，作為細胞與基因療法中最成熟的技術，醫學界和投資界均對car-T療法寄予厚望，不僅認為它可能成為繼PD-1之後的下一個重磅產品，更有人預言，其可能成為中國生物技術反超海外的重要賽道。或許，上述創新將成為實現這一「彎道超車」的實際路徑。
2018年2.64億美元，2019年4.56億美元，2020年5.63億美元，雖然略高於諾華，但由於其產品被判定存在專利侵權問題，可能還要「吐出」12億美金賠償BMS。而在2017年，吉利德不惜冒著侵權風險，大揮119億美元並購Kite，就是看中後者唯一成熟產品Yescarta的市場潛力，但在兩年後，這樁生意卻被業內分析師評價為「過去10年最糟糕的10筆交易之一」。
與此同時，隨著2020年以來又有三款產品陸續獲批上市，car-T市場進一步被瓜分，後續競爭將更加激烈。
全球已上市car-T產品一覽
財健道整理發現，目前上市的5款car-T產品，定價均在30萬~50萬美元之間，對絕大部分患者來說都難以承擔。因此，放量顯然需要強大的政府或商保支付方來支持。
目前在美國、歐洲和日本等發達國家，這筆費用全部或大部分由當地醫保系統覆蓋。例如，Kymriah在日本自2019年5月起被納入醫保，定價超3千萬日元（折合人民幣超200萬元），報銷後患者最低負擔40萬日元左右（折合人民幣約2.5萬元）。
「即使在這樣強大的支付系統支撐下，年銷售額也僅幾億美金，若折換成淨利潤則更少，收回成本遙遙無期。」一位醫療領域資深投資人談到。
國內：PD-1的今天，Car-T的明天？
2017年前後，當car-T療法在美國初顯「果實」時，國內目光敏銳的藥企也陸續開始進行佈局。
2016年4月，藥明康得與Juno宣佈成立藥明巨諾，當時中國開展研究的car-T臨床試驗有33個，一年多之後的2017年6月，這一數量達到127個，而到了2020年之後，據畢馬威統計，中國目前已經有335個進行中的car-T臨床試驗，5年間翻了10倍。
這樣的現狀引發了栗紅建的擔心：「上百個同類產品，光臨床試驗就把患者搶沒了，哪來的市場？」
目前，當年同時期引入的2款car-T產品，藥明巨諾的瑞基侖賽注射液、複星凱特（複星醫藥與Kite的合資公司）額益基利侖賽注射液均已接近上市，雙雙進入最後的審批階段。此外至少還有超過20項car-T細胞療法進入臨床階段，多款被授予突破性療法、特殊審批、優先審評審批。
然而，無論已上市、即將上市還是早期階段，這些car-T項目的靶點都集中在CD19，小部分為BCMA，像極了「一片紅海」中的PD-1單抗。
同樣是快速跟進、靶點紮堆的國產PD-1單抗，在上市不久後便被大幅「砍價」納入醫保，恒瑞甚至在醫保談判的之前就主動「降價」，對競爭對手造成極大壓力，以至於有人用互聯網流行詞「內卷」形容其慘烈現狀。
許多業內聲音憂慮：PD-1的今天，很有可能成為car-T的明天。並且相比之下，car-t的生產成本更高。根據山西證券研報，由於其製造流程的複雜性、較長的生產週期及缺乏標準化的監管，car-T目前仍然是一種高度個性化的療法，面臨高昂的製造成本，根據當前的製造工藝生產car-T產品的總成本在15萬~30萬美元。
醫保or商保，誰來買單？
儘管上述猜測已經十分嚴峻，但car-T產品實際上還面臨另一種更殘酷的可能，那就是進不了醫保，也找不到其他規模化的支付方。
一位資深投資人告訴財健道，雖然car-T產品常常被與PD-1單抗比較，但二者其實並不完全具備可比性。
除了前文所說的生產成本問題，在市場規模上亦相去甚遠。
眾所周知，PD-1是廣譜類抗癌藥，對多種實體腫瘤有效，而目前市面上的car-T產品，僅對部分血液瘤有效，主要集中在血液瘤中的急性淋巴細胞白血病、彌漫大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤這三個適應癥。而在癌癥中，血液瘤數量僅占10%，實體瘤占90%。
而在這10%的癌癥患者中，也並不全部適用car-T療法。目前國內外的car-T產品獲批適應癥均集中在末線治療范圍，即使用過放化療、手術等所有手段均無效或再次復發的患者，這使得其市場范圍再次大幅縮小。
以藥明巨諾car-T療法relma-cel提交NDA的三線彌漫性大淋巴細胞癌（3L DLBCL）適應癥為例，據國泰君安分析師測算，2021~2022年其目標銷售患者在1000~2000人。
因此，業內猜測，國內首款car-T療法不會「照搬」美國產品價格，但應該也在100萬人民幣左右。
回想此前因70萬一針的價格而「走紅」的「天價藥」諾西那生鈉注射液，百萬級別產品面臨的市場挑戰顯然更難。多年來，關於將「天價藥」納入醫保的討論與患者呼聲不計其數，但依然未見曙光。
人們轉而寄希望于商保支付方，但在財健道目前採訪獲得的答案中，這一可能性同樣微乎其微。
某跨國巨頭中國公司的全國KA負責人表示，其主打產品沒有進入國家醫保目錄，被納入眾多商業惠民險、醫療險中，但過去幾年的資料表明，這些商業保險幾乎沒有帶來業績增長。
醫療戰略諮詢公司Latitude Health也撰文指出，商業健康險無法成為藥企規模化的新支付方。其核心觀點是，雖然藥企、醫療機構和健康管理機構在過去幾年推動了很多保險產品創新，但整個國內商保市場的趨勢就是兩種：
一是低保費換取使用者規模，但無法覆蓋更多昂貴治療；
二是者高保費維持小眾市場，雖然可以覆蓋昂貴治療，但無法產生規模效應。
因此，期待以商保規模化撬動百萬級的醫療產品，在現階段並不現實。
現貨型car-t能否成為「國貨之光」
綜上，在市場規模有限、價格和成本高昂、支付環境有待發展等種種制約下，car-T產品即便獲批上市，恐也難以真正實現規模化、產業化落地。
栗紅建感覺到，「細胞治療領域經過幾年的發展，現在其實進入了一個迷茫期。」car-T技術的商業化應用階段，還遠沒有到來。
在一片迷茫與焦慮之中，問題討論的焦點再次回到了技術和創新本身。有研發企業高管認為，當前唯一的「出路」，就是回歸技術，通過技術創新研發出適用范圍更廣、成本更低、更成熟的產品，滿足更多臨床需求。
一位國內car-T研發企業的內部人士告訴財健道，事實上，car-T技術分為三類，一是自體型，二是異體型，三是通用型。目前國外已經上市或國內即將上市的car-T，均為自體型產品，也就是從患者自身體內提取免疫細胞，並進行工程改造和擴增後回輸到患者體內。
自體型產品的優點是，不會產生免疫排斥，安全性和有效性也基本經過國外驗證。但缺點也同樣明顯，作為個性化的定制產品，其製備週期長，更重要的是，car-T所面對的是癌癥晚期患者，其自身免疫細胞經過癌癥的長期「折磨」，「戰鬥力」可能已經十分虛弱。
而異體產品，則是將他人的免疫細胞經過處理後輸入患者體內，這樣可以避免免疫細胞「戰鬥力」不足的問題，但異體產品最大的難點是存在排斥反應，「這有點像幹細胞移植一樣，需要找到匹配的來源。」
第三種通用型產品，也叫「現貨型」，即文章開頭中所說的「理想產品」，其使用過程類似采血輸血，提前從健康人群體內提取免疫細胞並製備好，有患者需求時便可以直接輸入，讓car-T產品像能夠隨時交易的「現貨」一樣方便、快捷，人人通用。
「理想狀態下，患者只需要經過幾小時甚至幾分鐘的car-T產品‘輸注’，就可以一次性清除癌細胞，並且不再復發。」該內部人士介紹，而且如果技術達到這一水準，那麼隨之相應地，生產成本、價格自然都會大幅度降低。
畢馬威中國分析師認為，通用型免疫細胞療法，正在成為紅海競爭下的藍海市場。而中國目前已經有的335個的car-T臨床試驗，通用型僅19個，其中有兩個為雙靶點產品。從研發階段來看，7個產品仍然在臨床前研發階段，1個產品在進行新藥臨床試驗申請，11個產品處於臨床I期或I/II期，為總體研發階段仍在早期階段。
除了攻克通用型car-T，開拓新的靶點、向實體瘤領域突破等，都是car-T差異化競爭的方向。這些方面，即使在全球范圍內，也仍處在十分早期的探索階段。
很長時間以來，作為細胞與基因療法中最成熟的技術，醫學界和投資界均對car-T療法寄予厚望，不僅認為它可能成為繼PD-1之後的下一個重磅產品，更有人預言，其可能成為中國生物技術反超海外的重要賽道。或許，上述創新將成為實現這一「彎道超車」的實際路徑。